摘要：米格列醇作為脫氧野尻霉素衍生物，在小腸上段幾乎全部吸收入血，因此對(duì)胰淀粉酶和α-葡萄糖苷酶具有高親和力。相關(guān)研究表明，米格列醇對(duì)蔗糖酶的親和力是阿卡波糖的15000倍，可顯著增加餐后胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的釋放，且減輕體質(zhì)量的效果優(yōu)于其他α-葡萄糖苷酶抑制劑，非常適合肥胖的2型糖尿病使用。
米格列醇屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，該類(lèi)藥物可通過(guò)葡萄糖苷水解酶的活性，減少蔗糖及多糖分解為葡萄糖，進(jìn)而緩解葡萄糖的吸收，主要用于降低餐后血糖，是一款適合我們中國(guó)人降低2型糖尿病患者的首選藥物。米格列醇優(yōu)勢(shì)突出在有利于控制2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)、肝功能異常時(shí)也可以使用、胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)較少等。本文不僅研究了米格列醇API的化學(xué)工藝路線，還研究了米格列醇的工藝雜質(zhì)、酸、堿、氧化等降解雜質(zhì)。
關(guān)鍵詞：米格列醇；α-葡萄糖苷酶抑制劑；化學(xué)合成；工藝雜質(zhì)；降解雜質(zhì)。
1.引言
傳統(tǒng)的α-糖苷酶抑制藥降糖藥物（阿卡波糖、伏格列波糖），用于降低糖耐量降低的餐后血糖升高的患者，具有較好的療效，但是仍然有一些美中不足，一些患者使用效果不夠理想，而新藥米格列醇可以堪當(dāng)重任，彌補(bǔ)了阿卡波糖的許多不足，總體來(lái)說(shuō)，它有諸多優(yōu)勢(shì)值得使用。2021年被納入國(guó)家第五期國(guó)家藥品集采，米格列醇片（50mg）僅兩家企業(yè)中標(biāo)，其中標(biāo)價(jià)為1.33元/片。米格列醇是唯一一個(gè)不受?chē)?guó)家藥品集采影響的α-葡萄糖苷酶抑制劑，連續(xù)多年保持增長(zhǎng)的狀態(tài)，2022年，全國(guó)醫(yī)院和藥店銷(xiāo)售金額達(dá)4-5億元，預(yù)計(jì)在2030年有望突破10億元。米格列醇是一款適合我們中國(guó)人降低2型糖尿病患者的首選藥物。
本文通過(guò)對(duì)米格列醇API化學(xué)合成路線和有關(guān)物質(zhì)的研究，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等，提供了全面雜質(zhì)和雜質(zhì)生產(chǎn)研究過(guò)程，并進(jìn)行常規(guī)圖譜表征。
1.米格列醇API常見(jiàn)化學(xué)合成路線
1.1 文獻(xiàn)Carbohydrate Research, 2016, 435, 1-6的化學(xué)合成路線A（見(jiàn)圖1）
圖1 米格列醇化學(xué)合成路線A
路線A存在非對(duì)映異構(gòu)體Undesired 1難以控制，API純化困難，且總收率低等弊端
1.2專(zhuān)利報(bào)道的化學(xué)合成路線B（見(jiàn)圖2）
圖2 米格列醇化學(xué)合成路線B
路線B以商品化的2,3,4,6-四芐基-D-吡喃葡萄，還原成中間體2，隨后進(jìn)行斯文氧化，得到的中間體醛酮3，不需要純化，直接進(jìn)行還原胺化得到中間體4，這步會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物Undesired 2，純化困難，收率不高，總收率較低。
1.3 Z.-X. Zhang et al. / Tetrahedron Letters 52 (2011) 3802–3804的化學(xué)合成路線C（見(jiàn)圖3）
圖3米格列醇化學(xué)合成路線C
路線C以商品化的2,3,4,6-四芐基-D-吡喃葡萄，還原成中間體2，隨后進(jìn)行伯羥基保護(hù)，得到的中間體3，隨后進(jìn)行光延反應(yīng)得到中間體4，此步已經(jīng)用HPLC和HNMR進(jìn)行鑒定，100%的翻轉(zhuǎn)；隨后皂化得到固體中間體5。隨后上雙OMs，不需要純化，直接和乙醇胺反應(yīng)得到中間體7，采用成鹽方法純化，純度可達(dá)99.5%。最后氫化得到米格列醇，API各雜質(zhì)可控，符合申報(bào)要求。
1.4 印度專(zhuān)利報(bào)道的化學(xué)合成路線D（見(jiàn)圖4）
4米格列醇化學(xué)合成路線D
路線D以商品化的1-脫氧野尻霉素，在堿性條件下直接進(jìn)行取代反應(yīng)得到米格列醇，純化困難，各類(lèi)雜質(zhì)豐富，難以達(dá)到申報(bào)要求。
在此，筆者已經(jīng)透徹地研究了改良路線：以商品化的1-脫氧野尻霉素為原料，首先進(jìn)行氨基和羥基保護(hù)，隨后和溴乙醇取代，最后氫化得到米格列醇。各步反應(yīng)都適合工藝放大，各類(lèi)中間體都是固體，API各雜質(zhì)可控，符合申報(bào)要求。如有感興趣者，請(qǐng)聯(lián)系湖北摩科研發(fā)部。
2.雜質(zhì)研究
2.1高溫及酸降解雜質(zhì)
米格列醇及米格列醇片劑在高溫條件下會(huì)產(chǎn)生脫水、開(kāi)環(huán)、部分碳原子消旋等雜質(zhì)，對(duì)酸也不算穩(wěn)定，兩種破壞產(chǎn)生常見(jiàn)雜質(zhì)如下圖5所示。
圖5米格列醇高溫及酸降解雜質(zhì)
2.2堿降解雜質(zhì)
米格列醇及米格列醇片劑在對(duì)堿相對(duì)穩(wěn)定，不容易產(chǎn)生其他雜質(zhì)。
2.3 氧化降解雜質(zhì)
米格列醇及米格列醇片劑長(zhǎng)時(shí)間暴露在空氣中，容易被氧氣通過(guò)自由基氧化成具有基因毒性的氮氧化合物M036008，雜質(zhì)如下圖6所示。
圖6米格列醇氧化降解雜質(zhì)
2.3工藝雜質(zhì)（見(jiàn)圖7）
目前無(wú)論是生物發(fā)酵法還是半化學(xué)合成法，還是全化學(xué)合成法，都會(huì)產(chǎn)生相關(guān)工藝雜質(zhì)，此項(xiàng)目相關(guān)雜質(zhì)見(jiàn)表1。如有感興趣者，該項(xiàng)目詳細(xì)雜質(zhì)研究細(xì)節(jié)及圖譜（如HPLC、LC-MS、1HNMR等）分析可聯(lián)系摩科研發(fā)部獲取資料。
備注：本文中涉及的雜質(zhì)編號(hào)，字母+數(shù)字編號(hào)，如“M036008”屬于摩科公司內(nèi)部編號(hào)，項(xiàng)目詳細(xì)雜質(zhì)信息請(qǐng)前往摩科雜質(zhì)對(duì)照品官網(wǎng)，
http://hebpt.com.cn。
3.結(jié)論
表1米格列醇工藝中間體及工藝和API雜質(zhì)、CAS號(hào)、摩科貨號(hào)
| 雜質(zhì)名稱(chēng) |
結(jié)構(gòu)式 |
CAS號(hào) |
摩科貨號(hào) |
| 米格列醇API |
 |
72432-03-2 |
M036000 |
| 米格列醇雜質(zhì)1 |
 |
1445783-86-7 |
M036001 |
| 米格列醇異構(gòu)體A |
 |
1370331-33-1 |
M036002 |
| 米格列醇異構(gòu)體B |
 |
132310-34-0 |
M036003 |
| 米格列醇異構(gòu)體C |
 |
1550201-56-3 |
M036004 |
| 米格列醇雜質(zhì)5 |
 |
1445783-88-9 |
M036005 |
| 米格列醇雜質(zhì)6 |
 |
N/A |
M036006 |
| 米格列醇雜質(zhì)7 |
 |
19130-96-2 |
M036007 |
米格列醇雜質(zhì)8
(氧化雜質(zhì)) |
 |
2230722-74-2 |
M036008 |
米格列醇雜質(zhì)9
(脫水雜質(zhì)) |
 |
N/A |
M036009 |
米格列醇雜質(zhì)10
(工藝雜質(zhì)) |
 |
1221793-46-9 |
M036010 |
米格列醇雜質(zhì)11
(工藝雜質(zhì)) |
 |
122371-65-7 |
M036011 |
米格列醇雜質(zhì)12
(工藝雜質(zhì)) |
 |
72983-76-7 |
M036012A |
米格列醇雜質(zhì)13
(工藝雜質(zhì)) |
 |
69567-10-8 |
M036013 |
米格列醇雜質(zhì)14
(脫水雜質(zhì)) |
 |
1824645-71-7 |
M036014 |
米格列醇雜質(zhì)15
(工藝雜質(zhì)) |
 |
139612-34-3 |
M036015 |
米格列醇雜質(zhì)16
(工藝雜質(zhì)) |
 |
N/A |
M036016 |
米格列醇雜質(zhì)17
(工藝雜質(zhì)) |
 |
2230715-33-8 |
M036017 |
米格列醇雜質(zhì)18
(工藝雜質(zhì)) |
 |
N/A |
M036018 |
米格列醇雜質(zhì)19
(工藝雜質(zhì)) |
 |
2230715-72-5 |
M036019 |
米格列醇雜質(zhì)20
(工藝雜質(zhì)) |
 |
1262984-78-0 |
M036020 |
米格列醇雜質(zhì)21
(工藝雜質(zhì)) |
 |
N/A |
M036021 |
米格列醇雜質(zhì)22
(工藝雜質(zhì)) |
 |
2108006-25-1 |
M036022 |
米格列醇雜質(zhì)23
(工藝雜質(zhì)) |
 |
308273-87-2 |
M036023 |
米格列醇雜質(zhì)24
(工藝雜質(zhì)) |
 |
N/A |
M036024 |
米格列醇雜質(zhì)25
(開(kāi)環(huán)雜質(zhì)) |
 |
54662-27-0 |
M036025 |
米格列醇雜質(zhì)26
(工藝雜質(zhì)) |
 |
142345-67-3 |
M036026 |
