摘要：普羅布考（Probucol，又名丙丁酚）（圖1），是降血脂藥，兼有強大的抗氧化和抗動脈粥樣硬化作用。與他汀類藥物、膽固醇吸收劑、PCSK9抑制劑等降脂藥不同的是，普羅布考主要用于治療一些特殊類型的高脂血癥和動脈粥樣硬化患者。如對他汀類藥物不耐受或治療效果不佳、家族性高膽固醇血癥患者、高甘油三酯血癥患者以及動脈粥樣硬化斑塊較為嚴重患者。普羅布考因其獨特的抗氧化機制和降脂作用被臨床研究者所青睞。本文研究了普羅布考API的工藝路線及其雜質譜，分析了普羅布考項目相關的系列工藝雜質、氧化雜質等，闡述了雜質產生機理并通過色譜和質譜分析等技術確證了結構。提供了全面雜質和雜質生產研究過程。
關鍵詞：普羅布考；降血脂；化學合成；工藝雜質；抗氧化機制；        普羅布考在聯合用藥機制上也具有優(yōu)異表現。黃等人^[1]研究發(fā)現，普羅布考聯合阿托伐他汀鈣片應用于缺血性腦卒中患者具有優(yōu)異的臨床表現，阿托伐他汀是腦卒中患者常用的藥物干預方法，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能減少LDL合成，具有穩(wěn)定粥樣斑塊作用，但仍有部分患者血管斑塊形成、斑塊破裂，影響患者預后。氧化應激酶是斑塊穩(wěn)定的強影響因素，普羅布考能降低氧化的LDL水平（見圖2），抗氧化應激，抗炎，穩(wěn)定防止斑塊破裂。他汀類藥物有肝損傷的不良反應，普羅布考能緩解藥物引起的肝損傷，2種藥物聯合應用，協同互補。
       另外，據英國藥理學報道，通過對控制性腦挫裂傷皮質損傷的雄性小鼠給藥普羅布考，對其神經功能和認知功能進行評估發(fā)現普羅布考通過促進腦損傷后神經元重塑和神經發(fā)生，促進腦損傷后功能恢復，改善認知功能障礙^[2]。因此普羅布考在心血管醫(yī)學的臨床應用中具有重要的研究意義，是一種有希望用于創(chuàng)傷性腦損傷的新療法。 1.普羅布考API合成路線 2.相關雜質研究
Part I：原料P063010（CAS：128-39-2）在發(fā)應過程中自身容易被氧化，產生雜質P063027（CAS：128-38-1）和P063004（CAS：2245-14-3），如圖4所示。 Part II：圖3普羅布考API合成路線中，原料P063010（CAS：128-39-2）經硫代反應生成混合物2，接著被還原成P063008（CAS：950-59-4），該過程中產生聯硫化物，如雜質A（CAS：4673-51-2）、雜質P063005（CAS：6386-58-9）、雜質P063029（CAS：6386-61-4）、雜質P063028（CAS：31121-17-2）和雜質E（CAS：186503-04-8），如圖5所示。另外，P063008也容易被氧化成P063005。 Part III：原料P063010（CAS：128-39-2）中含有的雜質B201033（CAS：96-76-4）會跟隨工藝傳遞至終產物，可能產生的雜質如圖6所示。 Part IV：普羅布考分子中的硫處較低價，容易被氧化產生圖7所示雜質。 3.結論
       湖北摩科生物科技有限公司提供普羅布考項目相關雜質，包括工藝雜質、降解雜質等多種產品，本文涉及的雜質信息如表1。
       備注：本文中涉及的雜質編號，字母+數字編號，如“P063000”屬于湖北摩科公司內部編號，項目詳細雜質請前往湖北摩科雜質對照品官網，http://hebpt.com.cn/。
 

雜質名稱	結構式	CAS號	摩科貨號
普羅布考		23288-49-5	P063000
普羅布考工藝中間		950-59-4	P063008
氧化雜質1		128-38-1	P063027
氧化雜質2		2455-14-3	P063004
工藝雜質		6386-58-9	P063005
工藝雜質		6386-61-4	P063029
工藝雜質		31121-17-2	P063028
工藝雜質		53551-74-9	P063007
工藝雜質		1391054-68-4	P063011
工藝雜質		64953-47-5	P063026
工藝雜質		N/A	P063019
工藝雜質		N/A	P063018
工藝雜質		N/A	P063017-2
工藝雜質		N/A	P063017-1

4.參考文獻：
[1] 黃哲峰,程傳英.普羅布考聯合阿托伐他汀鈣片應用于缺血性腦卒中患者中的臨床效果[J].山西醫(yī)藥雜質,2024:53(13):1021-1024.
[2] CM Chen，PY Gung，Y Ho，CD Hamdin，S Yet. Probucol treatment after traumatic brain injury activates BDNF/TrkB pathway, promotes neuroregeneration and ameliorates functional deficits in mice[J]. Academic Journal. 2023.180(20):2605.DOI:10.1111/bph.16157.